泌尿外科田龙团队与北京生命科学研究所王晓东团队合作揭示驱动非梗阻性无精子症和睾丸衰老的关键因素

　　8月14日，北京朝阳医院泌尿外科副主任、主任医师田龙团队与北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东团队合作，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了题为“Stress  granule-mediated ZBP1 activation drives necroptotic cell death in  non-obstructive azoospermia and testicular  aging”的研究论文，该研究发现NOA及睾丸衰老是由应激颗粒介导的依赖ZBP1-RIPK3-MLKL的细胞程序性坏死通路所驱动，应激颗粒介导的细胞程序性坏死是导致男性生殖功能衰退的一个关键因素。这项结论为未来相关疾病的干预提供了潜在的分子靶点。

期刊页面截图

　　男性不育困扰着多达15%的育龄夫妇，而无精子症（即精液中完全没有精子）是其中最严重的临床亚类。非梗阻性无精子症（NOA）是无精子症的主要类型，其特征为睾丸生精功能衰竭，但其临床诱因复杂且大多病因未明，在分子水平上人们对其知之甚少。睾丸衰老同样会表现为精子生成减少和男性不育，然而男性不育与睾丸衰老相关的共同细胞分子过程仍不明确。

　　该研究发现环境应激触发eIF2α激酶激活和应激颗粒的组装，进一步招募ZBP1和RIPK3形成复合物启动细胞程序性坏死。NOA患者睾丸活检样本检测显示，所有病例中均检测到明显的p-MLKL和应激颗粒标志物信号。Zbp1或Ripk3基因敲除进一步验证ZBP1-RIPK3-MLKL细胞程序性死亡通路参与热应激导致的睾丸损伤。值得注意的是，在老年男性睾丸中同样检测p-MLKL、应激颗粒标志物信号以及上游eIF2α激酶激活的信号，揭示NOA与睾丸衰老由应激颗粒介导的依赖ZBP1-RIPK3-MLKL的细胞程序性坏死通路所驱动。

应激颗粒诱导依赖ZBP1-RIPK3的细胞程序性坏死的发生并驱动NOA和睾丸衰老的示意图

　　北京朝阳医院泌尿外科雷洪恩博士和维泰瑞隆(北京)生物科技有限公司的李典镕博士为论文共同第一作者，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东研究员、北京朝阳医院田龙博士和维泰瑞隆(北京)生物科技有限公司李典镕博士为论文的通讯作者。该研究的推进过程中受到维泰瑞隆(北京)生物科技有限公司研究平台的支持。本研究得到自然科学基金委、清华大学生物医学交叉研究院以及北京生命科学研究所的资助。

　　雷洪恩是北京朝阳医院第二批“优秀临床青年人才培养计划（以下简称优临青）”入选者，主要从事泌尿男科学相关疾病的临床和科研工作，2021年至2024年赴北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东实验室从事男性不育与睾丸功能障碍相关研究工作。该论文的发表是朝阳医院“优临青”人才培养计划成果的一次展示, 也是医院创新性人才培养模式成效的集中体现。

　　论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2514837122

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